年會分享[4]|為求一藥成，需耐十載寒 - 淺談藥物處方前研究及藥物固體形態的影響

晶云2017之SAB年會，Elizabeth Vadas博士侃侃而談“藥物處方前研究以及固體形態對藥物開發的影響”，以其二十余載之藥物研發修為，分享所思所得。山今居士聞之學之，得益匪淺，好slides不可獨享，作一文以拋磚，為諸君以引玉。

藥湖之煉藥者眾，皆盼(有朝)一日，成就神藥，治病救人，造福于民，聞名于世。然煉藥實若愚公移山，為求一藥成，需耐十載寒。

縱望煉藥，
始于藥物之發現，
繼之臨床前研究，
承以一二三期諸臨床研究，
終之于藥物上市，
經年累月，挑戰重重，
過五關斬六將，十年磨一劍；

橫觀煉藥，
原料藥之研發，毒理之研究，
產品之研發，臨床之研究，
N 管齊下，缺一不可，
差之毫厘，謬以千里。

 (欲深究藥物之研發，薦讀葉林風之“新藥研發中API研發和供應管理”)

圖 1： 藥物研發過程一覽

統觀煉藥，終成上市之藥物，所研究化合物萬中乃有一二，所謂“一藥功成萬骨枯”。藥湖之仁人智士，無不深嘆：煉藥何其難哉！世人莫欲之問：幸之成者有規可循乎？Presentation中有云：舉世名藥，皆具四“相”，缺一不可。四相者： 乃Specificity(特性)， Potency(效力)[1]，Efficacy(有效性)[2]，Safety(安全性)。

藥路險阻，大多歇菜，究其原因，多與四相休戚相關。藥之成者，必兼有效性與安全性；無效(30%)與有毒(11% + 10%)，令五成藥物折戟沉沙。 再者，近四成藥物，皆亡于成藥性(圖 2)。

圖 2 ：藥物在臨床前/臨床階段失敗原因分析

眾或疑之：何為成藥性？成藥性者，涵生物學藥性，穩定性，工藝可開發性，三者權衡利弊而得[3]。生物學藥性，以溶解性(solubility)與滲透性(permeability)為兩儀， 兩儀生四象(圖 3)。當今藥物管線之候選者(NCE)，四中有一滲透性堪憂，十中逾九溶解性不足(表 1)。滲透性溶解性，皆幾定于藥物之分子結構設計。

圖 3 ：藥物BCS分類體系[4]

表 1：根據BCS分類上市以及新化合物統計[5]

藥物之分子結構設計，常依Lipinski’s Rule of five[6]，乃科學，兼工程，也藝術；藥物分子，如大廈之基，乃藥物之本。分子既定(preliminary selection = compound)，其固態形式則成要務之一(final selection = form)。固態形式，有多晶型(多晶型，溶劑合物，水合物)，有鹽型/共晶，有無定形(圖 4)。雖為同一藥物，若其固態形式有異，則其性質有別，致其性能有異(圖 5)。文中有載，不同晶型使溶解度之差可達十倍之巨[7]，鹽型共晶無定形更甚。穩定性，工藝可開發性，亦皆與固態形式息息相關。藥湖有云：Form = Function。(欲深究藥物之多晶型和共晶，薦讀：“藥物研發中晶型那些事兒”，東來/破天之“虛虛實實話晶型”，物里看化之“藥物共晶入門心法”)

圖 4： 藥物固態形式分類

圖 5： 藥物固態性質概圖

藥物分子既定，固態形式已明，藥物劑型研發乃一大要事。藥物劑型，可口服(膠囊，藥片，液體)，可注射(滴注與皮下)，可局部遞送(吸入，栓劑，滴耳劑等)等。如前所述，溶解性(solubility)與滲透性(permeability)，乃藥物分子及固態形式之本性，實難改變。然溶出速率，穩定性等，則可大大受制于藥物制劑，或益之或損之。此中詳情，請參閱presentation(見文末視頻)……

由是觀之，新藥研發，層層推進，環環相扣，險象環生 ，失之者眾，成之者寡。“新藥研發風險高，同道跳之需慎行”，古人誠不我欺也！然則將以風險高旋避而遠之者乎？非也！

藥者，
國之大事，不可不察也，
民之大事，不可不行也。
新藥之人，
當以終成新藥之夢為馬，不負韶華。
雖“為求一藥成， 需耐十載寒”，
然“若非一番寒徹骨，哪得梅花撲鼻香？”
“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”，
此之謂也！

參考文獻及備注
[1]Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry, P116, fifth edition, Oxford University Press.
[2]效力與有效性的差別:
Potency: the amount of drug required to achieve a defined biological effect. The smaller the dose required, the more potent the drug
Efficacy: a measure of the maximum biological effect that a drug can produce as a result of receptor binding.
[3]穩定性和工藝可開發性本文不做詳述。
[4]Vishal Saxena et. al., J. Pharm. Sci, 98(6), 2009, 1962-1979.
[5]Data from Leslis Benet, UCSF.
[6]Lipinski CA, Drug Discovery Today: Technologies. 1(4), 2004: 337–341.
[7]Hancock, B.C., Zografi G., J. Pharm. Sci., 86(1), 1997, 1-12.